Un equipo de la Universidad del Sur de California (USC) ha combinado un hallazgo biológico con un desarrollo de ingeniería para construir organoides renales más fieles y reproducibles a partir de células madre pluripotentes humanas (hPSC): al cartografiar el riñón humano en desarrollo, los investigadores identificaron un eje organizativo hasta ahora desconocido y diseñaron células «organizadoras sintéticas» capaces de secretar la proteína Wnt para reproducir esa señal en el laboratorio.

El trabajo, publicado en la revista Science con el título «Patterning human kidney organoids with synthetic Wnt-secreting organizers», ha sido codirigido por Nils Lindström, profesor de biología de células madre y medicina regenerativa, y Leonardo Morsut, profesor de bioingeniería, ambos en la Keck School of Medicine de la USC. Según Lindström, empezar a lograr organoides reproducibles es clave para construir modelos preclínicos sólidos de enfermedad y función celular.

Durante la última década, la generación de organoides ha dependido en gran medida de la capacidad de las propias células para autoorganizarse en estructuras similares a tejidos, normalmente tras añadir compuestos químicos que actúan de manera uniforme sobre todo el cultivo. Ese método permite recrear muchos programas del desarrollo, pero limita el control sobre la arquitectura final del tejido y suele producir estructuras que varían de una muestra a otra.

Los embriones suelen organizar su desarrollo mediante centros de señalización localizados, conocidos como organizadores. Sin embargo, no se sabía cómo se controla esa geometría organizativa en el riñón en formación ni si podía reproducirse en un cultivo. Para averiguarlo, el equipo combinó transcriptómica espacial del riñón humano en desarrollo con herramientas de ingeniería sintética.

Un eje del desarrollo que nadie había descrito

El análisis reveló un eje distinto al clásico eje próximo-distal de la nefrona, la unidad encargada de filtrar la sangre. El nuevo eje depende de la cercanía de cada parte de la nefrona al conducto colector, la estructura que drena la orina y libera señales de Wnt durante el desarrollo, y que determina la forma y orientación que adopta cada nefrona. Al carecer de conducto colector, la mayoría de los organoides renales no cuentan con esta señal local y se organizan de forma simétrica y radial.

Para poner a prueba esta idea, el equipo mapeó cómo responden las células renales a la señal de Wnt en ubicaciones específicas del riñón en desarrollo y recreó ese entorno en organoides mediante un organizador sintético, dando lugar a estructuras más fieles al desarrollo real y más reproducibles entre distintos cultivos.

Una señal localizada que cambia la identidad y la forma

Para poner a prueba el hallazgo, el investigador postdoctoral Fokion Glykofrydis, del laboratorio de Morsut, diseñó una célula «organizadora sintética» capaz de secretar de forma controlada la proteína Wnt implicada en la organización espacial del riñón. El estudiante Connor Fausto, del laboratorio de Lindström, propuso el experimento para comprobar cómo respondían las nefronas del organoide ante esta fuente localizada de señal.

El resultado sorprendió a los propios autores: la señal no solo indujo a las nefronas a adoptar una identidad compatible con el sistema de drenaje urinario, tal y como esperaban, sino que además provocó que se alargaran físicamente en dirección a la fuente de Wnt, un comportamiento que no se observa cuando la señal se aplica de manera uniforme sobre todo el organoide.

«No se vería eso con un baño químico uniforme de señales», resumió Lindström. Según explicó el investigador, una única señal localizada logró dos cosas a la vez: cambió la identidad de las células y, al mismo tiempo, atrajo físicamente a los túbulos hacia el origen de la señal.

Controlar la autoorganización sin sustituirla

Para Morsut, la clave del enfoque no consiste en sustituir la capacidad natural de las células para autoorganizarse, sino en dirigirla. El organizador sintético apenas forma un pequeño grupo de células que no construye nada por sí mismo, pero genera un campo de señal capaz de alinear a las células madre vecinas y darles una dirección de crecimiento.

Los propios investigadores describen su estrategia como un método modular que permite reintroducir interacciones espaciales que normalmente se pierden en los cultivos convencionales de organoides, sin necesidad de reconstruir todo el linaje del conducto colector. Según el equipo, este enfoque podría aplicarse a otros sistemas de organoides en los que el entorno de señalización espacial desempeñe un papel relevante durante el desarrollo.

Modelos más fiables para el estudio de enfermedades renales

Los autores destacan que esta mayor fidelidad y reproducibilidad convierte a los organoides en herramientas más útiles tanto para estudiar enfermedades renales como para evaluar posibles tratamientos, y respalda los esfuerzos a largo plazo para generar tejido renal trasplantable. El equipo considera que contar con organoides reproducibles es un paso necesario para construir modelos preclínicos robustos que finalmente beneficien a los pacientes.

Para Morsut, el hallazgo abre la puerta a controlar, aunque sea parcialmente, uno de los procesos más complejos de la biología: el paso de una única célula a un organismo completo. El investigador se muestra convencido de que otros laboratorios podrán extender esta estrategia a nuevos contextos y tipos de tejido en los próximos años.