Una investigación del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) sobre un cáncer raro, el paraganglioma, ha permitido describir un nuevo síndrome de envejecimiento acelerado y aportar la primera evidencia de que la metilación del ADN es una causa del envejecimiento, según un estudio internacional publicado en la revista Nature Genetics.

El descubrimiento nace de las investigaciones que desde hace años desarrolla el grupo de Cáncer Endocrino Hereditario del CNIO, liderado por Mercedes Robledo, referente internacional en el estudio del paraganglioma y de su variante, el feocromocitoma. Lo que comenzó como la búsqueda de las alteraciones genéticas responsables de este tumor raro terminó aportando información clave sobre un proceso biológico que afecta a toda la población.

Los investigadores del CNIO Alberto Cascón y María Currás reconocen que el resultado les sorprendió incluso a ellos mismos, ya que sus estudios no estaban dirigidos a investigar el envejecimiento, sino un cáncer poco frecuente. Ambos científicos describen el hallazgo como una sorpresa «muy bonita», fruto del conocimiento que surge de la investigación básica.

El grupo del CNIO lleva cerca de treinta años analizando las bases genéticas del paraganglioma, un tumor raro cuyo estudio ha terminado abriendo una vía inesperada para entender los mecanismos del envejecimiento humano.

Tres décadas de estudio en un tumor raro

El paraganglioma es un tumor poco frecuente cuyo origen es hereditario en algo más de un tercio de los casos. Identificar las mutaciones responsables permite detectar el riesgo en los familiares de los pacientes e intervenir antes de que aparezca la enfermedad. Según el CNIO, la supervivencia de los paragangliomas benignos detectados a tiempo alcanza casi el 95%, un pronóstico que empeora cuando el tumor progresa.

Hasta el momento se conocen cerca de veinte genes implicados en este tumor, cinco de ellos identificados por el propio grupo del CNIO. El equipo cuenta además con una base de datos de más de 1.500 pacientes de todo el mundo, una herramienta que Alberto Cascón y María Currás describen señalando que «cada uno es una familia con su historia».

Una mutación que cambió el rumbo de la investigación

El punto de inflexión llegó en 2018, cuando Alberto Cascón, María Currás y Mercedes Robledo detectaron en uno de sus pacientes una alteración genética poco habitual asociada al paraganglioma, que quedó recogida en una publicación científica.

De forma paralela, un equipo de la Universidad de Edimburgo halló la misma alteración genética en otro paciente, vinculada esta vez a una enfermedad completamente distinta. Aquella coincidencia propició el contacto entre ambos grupos y dio inicio a una colaboración internacional que fue sumando equipos de otros países.

Alberto Cascón explica que, a partir de aquel contacto, se fue formando una red de colaboración a la que se sumaron progresivamente grupos de otros países, cada uno con sus propios pacientes. Esa cooperación internacional resultó clave para llegar a las conclusiones publicadas en Nature Genetics.

El síndrome HESJAS y el papel de la metilación del ADN

Fruto de esa colaboración, liderada por el grupo de la Universidad de Edimburgo, se ha descrito el nuevo síndrome de progeria Heyn-Sproul-Jackson (HESJAS). Las personas afectadas acumulan las marcas de metilación del ADN propias del envejecimiento a un ritmo mucho más rápido de lo habitual, por lo que los signos de la edad aparecen de forma prematura: pérdida temprana de la capacidad regenerativa de los tejidos, menor producción de células sanguíneas, osteoporosis precoz y caída del cabello, además de alteraciones metabólicas como diabetes y colesterol elevado observadas en un modelo animal.

Hasta ahora no se sabía si la metilación del ADN era solo una consecuencia del envejecimiento o si participaba directamente en él. El análisis del síndrome HESJAS aporta, según los autores del estudio publicado en Nature Genetics, la primera evidencia de que estas marcas epigenéticas constituyen una causa del envejecimiento, y no únicamente su reflejo.

Una colaboración internacional con impacto en toda la sociedad

El trabajo publicado en Nature Genetics reúne a 76 investigadores de instituciones de Reino Unido, España, Francia, México, Noruega, Estados Unidos, Nueva Zelanda y Polonia, entre ellas el CSIC, el CIBERDEM, el CIBERER, el Instituto de Oncología Vall d’Hebron (VHIO) y el Instituto de Investigación Sant Joan de Déu (IRSJD), además del propio CNIO. El grupo de la Universidad de Edimburgo, dirigido por Andrew Jackson, estudiará ahora si estos cambios epigenéticos pueden revertirse, mientras el CNIO continuará investigando el paraganglioma.

Para Alberto Cascón y María Currás, el estudio demuestra el valor de investigar enfermedades poco frecuentes más allá de los propios pacientes: el trabajo conjunto en dos enfermedades raras, en principio no relacionadas, ha terminado beneficiando a toda la población, según destacan ambos investigadores.