La agencia estadounidense del medicamento (FDA) aprobó LIPFENDRA (enlicitide), el primer inhibidor oral de PCSK9 que se toma una sola vez al día, indicado para reducir el colesterol LDL en adultos con hipercolesterolemia, incluida la variante hereditaria conocida como hipercolesterolemia familiar heterocigota (HeFH). El medicamento, desarrollado por Merck, se administra como complemento a la dieta y el ejercicio.

Hasta ahora, los inhibidores de PCSK9 disponibles eran anticuerpos monoclonales inyectables. LIPFENDRA llega en forma de comprimido, lo que facilita su incorporación a la rutina diaria de los pacientes que necesitan reforzar el control de su colesterol.

La aprobación se basa en dos ensayos de fase 3 del programa CORALreef, en los que el fármaco mostró reducciones relevantes del colesterol LDL frente a placebo, además de un perfil de seguridad considerado favorable por los investigadores.

Este tipo de aprobaciones cobra relevancia porque una parte importante de los pacientes con hipercolesterolemia no consigue alcanzar los niveles de colesterol LDL recomendados por las guías clínicas a pesar de recibir tratamiento con estatinas, ya sea por una respuesta insuficiente, por intolerancia a los efectos secundarios o por dificultades para mantener la adherencia a un tratamiento inyectable.

Una molécula distinta: qué es y cómo funciona LIPFENDRA

LIPFENDRA pertenece a una nueva clase de compuestos conocidos como péptidos macrocíclicos. Su función consiste en unirse a la proteína PCSK9 e impedir que esta se acople a los receptores de LDL presentes en el hígado.

Al bloquear esa interacción, el organismo conserva más receptores disponibles para retirar de la sangre el colesterol LDL, conocido popularmente como colesterol malo, lo que se traduce en una reducción sostenida de sus niveles.

En condiciones normales, la proteína PCSK9 se une a los receptores de LDL y favorece su degradación dentro de la célula hepática, impidiendo que vuelvan a la superficie para seguir capturando colesterol de la sangre. Al neutralizar PCSK9, LIPFENDRA permite que un mayor número de receptores se recicle y permanezca disponible, lo que multiplica la capacidad del hígado para retirar colesterol LDL de la circulación. El fármaco se administra en forma de un único comprimido diario, sin necesidad de agujas ni de conservación en frío.

La molécula fue diseñada por los laboratorios de Merck combinando la ciencia ya conocida de los inhibidores de PCSK9 con la tecnología de péptidos macrocíclicos, buscando ofrecer la eficacia de estos tratamientos en un formato más cómodo para el paciente.

Dean Y. Li, responsable de los laboratorios de investigación de Merck, describió la aprobación como un momento clave para los adultos con colesterol LDL elevado, al tratarse del primer inhibidor oral de PCSK9 autorizado por la FDA.

Los datos que respaldan la aprobación: el programa CORALreef

La luz verde de la FDA se apoya en dos ensayos de fase 3: CORALreef Lipids y CORALreef HeFH, que en conjunto incluyeron a más de 3.200 participantes con hipercolesterolemia.

Los dos ensayos se diseñaron con un formato aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, y en ambos casos los participantes mantuvieron su tratamiento hipolipemiante habitual, principalmente estatinas, durante todo el estudio. Esto permitió comprobar el efecto de LIPFENDRA como terapia añadida en pacientes que ya recibían tratamiento previo, un escenario habitual en la práctica clínica real.

En CORALreef Lipids, con 2.904 pacientes, LIPFENDRA redujo el colesterol LDL en un 56% frente a placebo en la semana 24, con una caída del 57% respecto a los valores iniciales.

En CORALreef HeFH, centrado en 303 personas con la forma hereditaria de la enfermedad, la reducción frente a placebo fue del 59%, con una disminución del 58% respecto al valor basal.

En ambos estudios se observaron también mejoras relevantes en otros marcadores de riesgo cardiovascular, como el colesterol no-HDL y la apolipoproteína B (ApoB), con descensos de entre el 48% y el 54%.

Seguridad: los efectos adversos más frecuentes

En el ensayo CORALreef Lipids, la frecuencia de efectos adversos fue similar entre quienes tomaron LIPFENDRA y quienes recibieron placebo, y la proporción de abandonos por reacciones adversas también fue comparable entre ambos grupos.

En CORALreef HeFH, las reacciones más frecuentes con LIPFENDRA fueron diarrea (7% frente a 2% con placebo) y mareos (9% frente a 4% con placebo), aunque el perfil general de seguridad se mantuvo en línea con el observado en el otro ensayo.

En conjunto, la mayoría de los efectos adversos registrados en ambos ensayos se describieron como leves o moderados, y no se identificaron señales de alerta específicas sobre la función hepática o renal asociadas al nuevo fármaco. Como ocurre con cualquier medicamento de reciente aprobación, la vigilancia poscomercialización seguirá aportando información sobre su seguridad a largo plazo a medida que LIPFENDRA se utilice en un número mayor de pacientes fuera del entorno controlado de los ensayos clínicos.

Por qué importa: el colesterol LDL y el riesgo cardiovascular

El colesterol LDL elevado es uno de los principales factores de riesgo para la enfermedad cardiovascular aterosclerótica, la principal causa de muerte en el mundo. Ann Marie Navar, cardióloga e investigadora principal del estudio CORALreef Lipids, señaló que contar con un inhibidor oral de PCSK9 supone una alternativa muy esperada para reforzar el descenso del LDL.

Las guías de práctica clínica sitúan a las estatinas como primera línea de tratamiento para reducir el colesterol LDL, y reservan fármacos como los inhibidores de PCSK9 para los pacientes de mayor riesgo cardiovascular que no logran sus objetivos con estatinas solas o que no las toleran. La llegada de una versión oral de este tipo de tratamiento podría facilitar que más pacientes en esa situación accedan a una terapia adicional eficaz.

Por el momento no se sabe si LIPFENDRA reduce directamente el riesgo de infarto o ictus. Para responder a esa pregunta, Merck mantiene en marcha el ensayo de resultados cardiovasculares CORALreef Outcomes, que ya completó el reclutamiento de más de 14.500 participantes.

Un programa clínico que sigue creciendo

El desarrollo de LIPFENDRA forma parte del programa CORALreef, que en conjunto ha evaluado a más de 19.000 personas con hipercolesterolemia.

Además de los dos ensayos que respaldaron la aprobación, Merck continúa estudiando el fármaco en poblaciones específicas a través de ensayos adicionales centrados en niños (CORALreef Pediatric), en combinación con otros tratamientos (CORALreef Combination) y en el seguimiento a largo plazo de los pacientes (CORALreef Extension).

Organizaciones dedicadas a la hipercolesterolemia familiar, como la Family Heart Foundation, recibieron con optimismo la llegada de esta nueva opción oral, al considerar que ampliar las alternativas de tratamiento puede ayudar a más adultos a controlar su colesterol LDL.

Estas organizaciones han subrayado además que la hipercolesterolemia familiar suele diagnosticarse tarde y requiere tratamiento continuado durante toda la vida, por lo que disponer de una opción oral podría facilitar la adherencia a largo plazo en este grupo de pacientes.