Un equipo de investigadores de la Universidad de Washington en San Luis, en Estados Unidos, ha desarrollado una plataforma que permite unir anticuerpos y fármacos conjugados directamente dentro del organismo, con el objetivo de mejorar la llegada de los tratamientos a tumores heterogéneos y revertir la resistencia a las terapias dirigidas. Los resultados del estudio, liderado por Patrícia M. R. Pereira, se dieron a conocer recientemente.

Los anticuerpos-fármaco conjugados, conocidos como ADC, combinan un anticuerpo capaz de reconocer una proteína específica de las células tumorales con una molécula de quimioterapia unida químicamente a él. Esta combinación permite liberar el fármaco de forma más selectiva dentro del tumor, reduciendo en teoría el daño a los tejidos sanos. Sin embargo, su eficacia depende en gran medida de que la célula cancerosa exprese en su superficie una cantidad suficiente y homogénea del antígeno al que se dirige el anticuerpo.

El sistema desarrollado por el equipo, denominado antibody–ADC click, busca superar esa limitación mediante la química bioortogonal, un tipo de reacción capaz de producirse de forma selectiva dentro de organismos vivos sin interferir con otros procesos biológicos. Gracias a ella, un anticuerpo y un ADC administrados por separado pueden acoplarse entre sí una vez que ambos circulan por el cuerpo, sin necesidad de modificar genéticamente ninguno de los dos componentes originales.

Para probar el concepto, los investigadores utilizaron dos proteínas ampliamente estudiadas en oncología, HER2 y EGFR, presentes en distintos tipos de tumores, entre ellos el cáncer de mama, gástrico y de páncreas. En los modelos analizados, ambas proteínas se distribuían en regiones distintas del mismo tumor, con muy poca superposición entre las zonas de alta expresión de una y otra, lo que explica por qué los tratamientos dirigidos contra un único antígeno no siempre alcanzan a toda la masa tumoral.

Según explicaron los propios investigadores, el objetivo del desarrollo es que fármacos ya aprobados por las autoridades sanitarias puedan alcanzar tumores hasta ahora poco accesibles o resistentes a los tratamientos dirigidos, combinando el reconocimiento de dos antígenos distintos presentes en la misma célula cancerosa en lugar de depender de uno solo.

Una reacción química que «engancha» anticuerpos dentro del cuerpo

La plataforma se basa en dos moléculas complementarias, el trans-ciclooctano (TCO) y la tetrazina, que reaccionan entre sí de forma rápida, selectiva y estable mediante una reacción conocida como cicloadición de Diels-Alder de demanda electrónica inversa. Los científicos conjugaron estos grupos químicos, respectivamente, a un anticuerpo y a un ADC ya aprobados, de manera que cada componente pudiera administrarse por separado y unirse posteriormente dentro del organismo.

En la práctica, el anticuerpo marcado con TCO se inyecta primero y se distribuye por el cuerpo durante 24 horas, tiempo en el que se acumula preferentemente en el tejido tumoral gracias a su capacidad de reconocer un antígeno específico. Después se administra el ADC marcado con tetrazina, que reacciona con el anticuerpo ya presente en el tumor y forma un complejo estable capaz de dirigirse simultáneamente a dos antígenos distintos de la misma célula cancerosa.

Mediante microscopía electrónica e imágenes de fluorescencia, el equipo comprobó que esta unión favorece que el complejo resultante sea absorbido con mayor eficacia por las células tumorales y transportado hacia los lisosomas, los compartimentos celulares donde se libera el fármaco citotóxico. Los experimentos de captación por tomografía por emisión de positrones (PET) mostraron además que la estrategia en clic incrementaba hasta tres veces la acumulación del anticuerpo en tumores con niveles muy bajos de HER2, en comparación con la administración del anticuerpo de forma aislada.

Resultados prometedores en tumores resistentes y con baja expresión de HER2

Los investigadores evaluaron la estrategia en distintos modelos preclínicos de cáncer de mama, gástrico y de páncreas, incluidos tumores con niveles ultrabajos, negativos o muy heterogéneos de HER2, una condición que en la práctica clínica suele dejar a los pacientes fuera de las terapias dirigidas actuales. En estos modelos, la combinación de un anticuerpo dirigido contra EGFR con los ADC trastuzumab deruxtecán (T-DXd) o trastuzumab emtansina (T-DM1) mejoró de forma significativa la captación del fármaco y la respuesta terapéutica frente al tratamiento con el ADC de forma convencional.

En los tumores con expresión positiva de HER2, la totalidad de los animales tratados con la combinación en clic alcanzó la remisión completa, mientras que en los modelos con niveles ultrabajos o negativos de HER2 se observó una reducción significativa del crecimiento tumoral y una supervivencia notablemente más prolongada frente a los grupos tratados con el ADC solo o con la combinación de anticuerpos sin la reacción química.

El equipo comprobó también que la estrategia podía revertir la resistencia adquirida al tratamiento. En ratones con tumores que habían dejado de responder al ADC administrado en solitario, el cambio a la combinación en clic logró frenar el crecimiento tumoral en la mayoría de los casos no respondedores, tanto en modelos asociados a un aumento de EGFR como mecanismo de resistencia como en tumores previamente resistentes a trastuzumab.

Un diseño modular con potencial para distintos tipos de cáncer

Además de la versión inicial de la tecnología, los autores desarrollaron una variante con conjugación específica de sitio, en la que los grupos químicos se añaden en una posición fija del anticuerpo mediante un proceso enzimático. Esta versión redujo a la mitad la acumulación del fármaco en el hígado, uno de los principales factores asociados a la toxicidad de los ADC, y mostró un perfil de seguridad similar al de los tratamientos convencionales en los análisis de sangre realizados a los animales, sin comprometer la eficacia observada con la versión original.

Según el equipo, esta estrategia modular no se limita a HER2 y EGFR: los mismos principios químicos permitieron generar con éxito conjugados dirigidos contra otras proteínas relevantes en oncología, como PD-L1, PSMA o VEGF, lo que sugiere que el sistema podría adaptarse a distintos tipos de tumores con baja expresión antigénica. Los investigadores señalan que aún son necesarios estudios adicionales, incluida la optimización de los enlaces químicos y la evaluación en modelos más próximos a la biología humana, antes de que esta estrategia pueda avanzar hacia ensayos clínicos.