La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) autorizó esta semana zilganersén, comercializado como Zanvastro, el primer medicamento dirigido a la causa biológica de la enfermedad de Alexander, un trastorno neurológico ultrarraro y habitualmente devastador que suele manifestarse en la primera infancia. 

El fármaco fue desarrollado por la compañía biotecnológica estadounidense Ionis Pharmaceuticals y se convierte en la primera terapia aprobada específicamente para esta enfermedad.

La enfermedad de Alexander se origina por mutaciones que provocan una sobreexpresión del gen GFAP en los astrocitos, un tipo de célula de soporte del cerebro. Ese exceso de proteína se acumula en agregados tóxicos conocidos como fibras de Rosenthal, que dañan de forma progresiva e irreversible el tejido cerebral y suelen traducirse en convulsiones, pérdida de habilidades motoras y deterioro cognitivo grave. Zilganersén es un oligonucleótido antisentido diseñado para unirse al ARN mensajero producido por el gen GFAP mutado, con el objetivo de reducir la síntesis de la proteína defectuosa y frenar el avance del daño neurológico.

Desde la División de Neurología del Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos de la FDA se destacó que la aprobación representa un hito para una comunidad de pacientes que hasta ahora no contaba con ninguna terapia dirigida al mecanismo de la enfermedad, sino únicamente con tratamientos de soporte para paliar los síntomas.

El desarrollo clínico del fármaco se apoyó en un ensayo de fases 1 a 3 iniciado en 2021, diseñado en estrecha colaboración con la agencia regulatoria estadounidense. Al tratarse de una enfermedad tan infrecuente, el estudio utilizó como grupo de control los datos del primer registro de historia natural de la enfermedad de Alexander, impulsado años antes por asociaciones de pacientes. El ensayo alcanzó el año pasado su objetivo principal, una mejora significativa en la movilidad de los participantes, lo que allanó el camino hacia la solicitud de aprobación.

Ionis comenzó a investigar esta enfermedad tras vincularse con especialistas en neurociencia de la Universidad de Wisconsin-Madison, en un momento en que la compañía buscaba ampliar su cartera de proyectos en enfermedades neurológicas raras, impulsada por el éxito previo de otros oligonucleótidos antisentido desarrollados junto con Biogen para la atrofia muscular espinal y la esclerosis lateral amiotrófica. Según explicaron responsables de la compañía, la existencia de una causa genética clara y los sólidos resultados observados en modelos preclínicos hicieron de la enfermedad de Alexander un candidato especialmente atractivo para esta tecnología.

Un pilar más en la estrategia de enfermedades raras de Ionis

Para Ionis, la llegada de Zanvastro al mercado representa además su primer lanzamiento comercial completamente independiente dentro del área de neurología, tras años de desarrollar fármacos en colaboración con socios como Biogen. La compañía cuenta ya con un programa de fase 3 para el síndrome de Angelman y con otros activos en desarrollo para la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, el síndrome de duplicación de MECP2 y el síndrome de Dravet, todas ellas enfermedades pediátricas de baja prevalencia.

La aprobación se suma a otros movimientos estratégicos de la compañía, que en 2024 lanzó en solitario su primer fármaco propio, Tryngolza, y que actualmente colabora con Novartis para desarrollar tratamientos dirigidos a reducir la lipoproteína(a), un factor de riesgo cardiovascular. Ionis también trabaja junto con Biogen en un candidato dirigido a la proteína tau para la enfermedad de Alzheimer, un proyecto que analistas del sector observan como una posible puerta de entrada a indicaciones de mayor escala.

Analistas del sector describen la aprobación de Zanvastro como un movimiento de bajo riesgo pero de alto valor simbólico: se trata de una indicación ultrahuérfana, con una población de pacientes muy reducida, pero que ofrece una opción terapéutica donde antes no existía ninguna. Para las familias afectadas por la enfermedad de Alexander, la llegada de esta terapia dirigida marca un cambio significativo frente a un pronóstico que hasta ahora se consideraba invariablemente fatal en la infancia.