Cada vez que el corazón de un bebé comienza a formarse, cientos de genes deben activarse en el momento y el lugar exactos. Un nuevo estudio revela que basta con perder una sola copia de un gen clave, TBX5, para que el ADN de las células cardíacas se pliegue de forma incorrecta, un hallazgo que podría explicar el origen de numerosos defectos de nacimiento.

Las cardiopatías congénitas son el defecto de nacimiento más frecuente y afectan aproximadamente a 1 de cada 100 bebés que nacen cada año. Aunque existen muchas causas posibles, una parte importante de los casos está relacionada con alteraciones en TBX5, un gen esencial para la formación del corazón. Investigadores de los Gladstone Institutes explican que, en algunos niños, solo una de las dos copias heredadas del gen funciona con normalidad, mientras que la otra queda inactiva.

El ADN de cada célula se pliega en una estructura tridimensional muy precisa, organizada en distintos niveles: grandes compartimentos, dominios intermedios y pequeños bucles de cromatina que acercan físicamente genes e interruptores genéticos situados a cierta distancia. Gracias a esa arquitectura, una célula del corazón puede acceder a un conjunto de instrucciones distinto del que utiliza, por ejemplo, una neurona.

Durante años, la comunidad científica sabía que TBX5 actúa como un interruptor genético capaz de activar los genes necesarios para construir un corazón sano. Lo que no estaba claro era por qué perder una sola copia bastaba para provocar alteraciones tan graves, incluso cuando la segunda copia seguía funcionando con normalidad. El nuevo trabajo, publicado en la revista Science, apunta a una explicación distinta: TBX5 no solo enciende genes, sino que también ayuda a organizar físicamente el ADN dentro de la célula.

Para comprobarlo, el equipo transformó células madre humanas en células musculares del corazón: algunas sanas, otras con una sola copia de TBX5 y otras sin ninguna copia funcional. Mediante técnicas de mapeo tridimensional de alta resolución y nuevos modelos computacionales capaces de analizar datos de miles de células individuales, los investigadores pudieron observar cómo cambiaba la organización del genoma en cada caso.

TBX5, el arquitecto oculto del ADN cardíaco

Los resultados mostraron que TBX5 funciona como una especie de guía para una molécula llamada cohesina, encargada de formar los bucles de cromatina que unen los genes con sus interruptores. Cuando la cantidad de TBX5 disminuye, la cohesina pierde parte de esa orientación y los bucles dejan de formarse correctamente, de modo que genes esenciales para el desarrollo del corazón no llegan a activarse cuando son necesarios.

El equipo comprobó además que el efecto depende directamente de la cantidad de proteína disponible: cuanta menos TBX5 quedaba en la célula, mayor era el desorden en todos los niveles de organización del genoma. Este fenómeno, conocido como haploinsuficiencia, ayuda a entender por qué perder una sola copia de determinados genes puede tener consecuencias tan graves durante el desarrollo, aunque la segunda copia siga intacta.

Una misma mutación, defectos distintos

Otro de los hallazgos más llamativos es que no todas las células responden igual a la pérdida de TBX5. Los investigadores observaron diferencias claras entre las células auriculares y las ventriculares del corazón, e incluso variaciones entre células del mismo tipo. Según los autores, esta variabilidad podría explicar por qué pacientes con exactamente la misma mutación desarrollan defectos cardíacos muy diferentes entre sí.

Los científicos calculan que basta con reducir a la mitad la cantidad normal de TBX5 para alterar el plegamiento del ADN y contribuir directamente a la aparición de defectos cardíacos. Esta pérdida de estructura tridimensional afecta simultáneamente a los compartimentos, los dominios y los bucles de cromatina, es decir, a todos los niveles en los que se organiza el genoma dentro del núcleo celular.

Una posible explicación para otros defectos de nacimiento

Los responsables del estudio creen que este mecanismo no se limita al corazón. Según explican, muchos defectos de nacimiento que hoy se atribuyen únicamente a mutaciones genéticas podrían tener su origen, en realidad, en un plegamiento incorrecto del ADN provocado por la pérdida parcial de determinadas proteínas. La hipótesis abre una vía de investigación que va más allá de las cardiopatías congénitas.

El equipo de los Gladstone Institutes y la Universidad de California ya trabaja en dos nuevas preguntas: en qué momento exacto del desarrollo embrionario empieza TBX5 a organizar el genoma y si existen otras proteínas asociadas a defectos de nacimiento que actúen de forma similar. Comprender este mecanismo podría abrir, a medio plazo, nuevas estrategias para anticipar y abordar enfermedades que hoy siguen sin explicación clara.